Аномалии дифференцировки гениталий

Причины

Все нарушения половой дифференцировки принято разделять на ложный женский гермафродитизм и синдром тестикулярной феминизации.

Для всех вариантов ложного женского гермафродитизма характерно наличие женского кариотипа 46ХХ, гонад женского пола (яичники), женского строения внутренних гениталий и смешанного строения наружных половых органов.

Гермафродитное строение наружных гениталий у подобных больных обусловлено наличием у них в период внутриутробной жизни избыточного количества андрогенов.

Самой частой причиной ложного женского гермафродитизма является врожденная дисфункция коры надпочечников. С наибольшей частотой встречается дефицит 21-гидроксилазы и 11-бетта-гидрокси-лазы. Ароматаза — фермент, катализирующий превращение 19-сте-роидов в эстрогены в различных тканях: яичниках, яичках, плаценте, мозговой и жировой ткани. Мутация гена, кодирующего данный фермент, ведет к нарушению синтеза эстрогенов в плаценте, в результате чего наружные половые органы плода вирили-зуются, а у матери в период беременности отмечаются симптомы андрогенизации.

Синдром нечувствительности к андрогенам (синдром тестикулярной феминизации) впервые был описан Д. Моррисом (1953 г.) у фенотипической женщины с яичками и кариотипом 46XY при полном отсутствии признаков вирилизации. Возможно существование 2 форм синдрома — полной (синдром Морриса), при которой наружные гениталии имеют нормальное женское строение, и неполной, при которой наружные гениталии имеют различную степень маскулинизации. Производные мюллеровых протоков (матка, маточные трубы) отсутствуют, вагинальный отросток укорочен и слепо заканчивается. Производные вольфовых протоков (семявыносящий проток, семенные пузырьки и придаток яичка) гипоплазированы. При обеих формах яички обладают способностью в достаточной мере синтезировать прогестерон, который на уровне клетки метаболизируется в д и гидротестостерон. Однако качественный или количественный дефект андрогеновых рецепторов приводит к отсутствию или недостаточности ответа на андрогеновый стимул. Заболевание имеет Х-сцеп-ленный характер наследования и обусловлено многочисленными мутациями гена рецептора к андрогенам.

Симптомы

В период пубертата у девочек с нарушениями по типу ложного женского гермафродитизма прогрессируют симптомы андрогенизации, формируется поликистоз яичников. Характерны высокорослость и позднее закрытие зон роста, так как эстрогены играют ключевую роль в созревании костной ткани.

Внутриутробная вирилизация наружных гениталий у плода женского пола может наблюдаться в результате гиперсекреции андрогенов у матери (андрогенсекретирующие опухоли яичников, надпочечников). В период беременности у женщин возможно развитие ХГ-зависимой лютеомы, которая способна секретировать андрогены, вызывая явления вирилизации у матери и плода. В постнатальном периоде нарушений гормоногенеза не выявляется.

При полной форме тестикулярной феминизации в пубертатном возрасте формируется нормальный женский фенотип, хорошо сформированы молочные железы, однако половое оволосение отсутствует. Выбор женского пола в данном случае не вызывает сомнений. Диагноз в допубертатном периоде ставится лишь случайно при операции по поводу «паховой грыжи», при которой в области паховых каналов обнаруживаются яички. В пубертатном возрасте пациентки обследуются по поводу «первичной аменореи», при этом обнаруживаются аплазия матки и слепой вагинальный отросток. В гормональном статусе характерным является высокое содержание тестостерона, лютеинизи-рующего гормона. Уровень эстрадиола повышен по сравнению с нормой для мужчин, но ниже, чем у женщин в фолликулярной фазе цикла. Повышенный уровень эстрадиола является следствием периферического превращения тестостерона и достаточен для реализации женского фенотипа.

Неполные формы синдрома андрогенной нечувствительности чрезвычайно гетерогенны. Строение наружных гениталий может быть практически женским с небольшой гипертрофией клитора и суженным входом во влагалище, в некоторых случаях строение наружных гениталий близко к нормальному мужскому. В пубертатном возрасте характерны гинекомастия, недостаточное развитие полового оволосения. В гормональном статусе отмечается повышение уровня ЛГ и ФСГ.

Диагностика

Рождение ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий является ситуацией, требующей быстрой врачебной реакции в определении формы гермафродитизма и выборе половой принадлежности.

Прежде всего нужно исключить врожденную дисфункцию коры надпочечников, так как это заболевание требует немедленной терапии глюко-, а в ряде случаев и минералокортикоидными препаратами. Первый шаг в диагностике — тщательный осмотр наружных гениталий и пальпация гонад. Отсутствие гонад при наружной пальпации позволяет предположить наличие ложного женского гермафродитизма, в то время как пальпируемые гонады следует рассматривать как яички (дис-генетические или нормальные) и предполагать в этом случае наличие ложного мужского гермафродитизма. Следует также проводить немедленное кариотипирование, позволяющее выделить все случаи ложного женского гермафродитизма, основной причиной которого является врожденная дисфункция коры надпочечников. Окончательный диагноз дефицита 21-гидроксилазы подтверждается при проведении гормонального исследования и обнаружении значительного повышения уровня 17-гидропрогестерона. На этом основан постнатальный скрининг дефицита 21-гидроксилазы, осуществляемый во многих странах. Современная пренатальная диагностика основана на ДНК-анализе с определением возможных аномалий в структуре гена CYP21B. Анализ осуществляется в первом триместре беременности при биопсии ворсинок хориона.

Параллельно определяется генетический пол будущего ребенка. При выявлении выраженных структурных изменений CYP21B при ка-риотипе 46ХХ назначается пренатальная терапия декса-метазоном в дозе 20 мкг/кг массы тела в день в 2—3 приема. Подобная терапия позволяет избежать вирилизации гениталий плода женского пола.

В тех случаях, когда гонады пальпируются и определен кариотип 46XY, предполагается наличие ложного мужского гермафродитизма или тестикулярной дисгенезии. Следующей ступенью диагностики является исследование внутренних половых органов с помощью ультразвукового сканирования. Наличие производных мюллеровых протоков матки, маточных труб, верхней трети влагалища — характерно для тес-тикулярного дисгенеза. Отсутствие мюллеровых производных при наличии слепо заканчивающегося влагалищного отростка характерно для синдрома резистентности к андрогенам и дефектов биосинтеза и клеточного метаболизма тестостерона.

Диагноз основывается на обнаружении повышения показателей соотношения тестостерон/дигидротестостерон в ответ на стимуляцию хорионическим гонадотропином.

Синдром тестикулярной феминизации — наиболее частая причина ложного мужского гермафродитизма. Заболевание часто поражает членов одной семьи, поэтому семейный анамнез принципиально важен для диагностики этой формы заболевания. Полные формы тестикулярной феминизации обычно диагностируются лишь в пубертатном возрасте.

Основным методом диагностики является определение связывания андрогенов в культуре ткани фибробластов кожи гениталий. Этот метод выявляет как качественный, так и количественный дефект андро-генных рецепторов. Современная диагностика тестикулярной феминизации основана на выявлении дефекта в структуре гена, кодирующего рецептор к андрогенам, с использованием методов молекулярно-ге-нетического анализа. Ответить на вопрос о степени чувствительности к андрогенам помогает короткая проба с введением пролонгированных препаратов тестостерона — сустанона в дозе 100 мг внутримышечно 4 раза с 15-дневным интервалом. Хороший эффект дает введение тестостерона при дефиците 17-бета-гидроксилазы, 5-альфа-редуктазы, синдроме Рейфенштейна. В этих случаях можно ожидать удовлетворительных результатов адаптации в мужском поле.